【作者简介】让弗朗索瓦·萨吕佐(Jean-François Saluzzo),病毒学专家,曾供职于巴斯德研究所,后于赛诺菲巴斯德公司工作并主持该处抗病毒疫苗的生产。作者现任世卫组织顾问,负责向新兴国家传播疫苗研发技术。著有《征服病毒之路》等。
“自闭症” 一词,1911年第一次被厄根·布洛伊勒(Eugen Bleuler)博士用在精神病学上。1938年,巴尔的摩约翰霍普金斯大学的儿科精神病学专家里奥·肯纳(Leo Kenner)博士为一名5岁的儿童问诊,这个孩子举止异常,令他觉得十分奇怪。在接下来的几年中,他又遇到10名出现同样临床症状的孩子。到了1943 年,他发表了《情感接触的自闭障碍》(Autistic Disturbances of Affective Contact)一文,将自己的观察公之于众。在这篇文献中,肯纳描述了一种儿童自出生起就无法与周围人士建立情感接触的临床现象。他注意到了自闭症的特殊临床征象:障碍早发;对周围的人和物严重缺乏兴趣,极端孤僻;刻板重复的作态行为;语言障碍——要么沉默寡言,要么发出的声音是别人听不懂的。
20世纪90年代起,这种精神疾患的病例数量开始急剧上升。于是人们不禁要问:这难道是一场自闭症大流行?英国和北美的 报纸在报道时也做了这样的揣度。1999年,一篇报道在总结加利 福尼亚州卫生部门的工作报告数据时,首次使用了“肆虐”一词描述自闭症:1988—1998年,报告病例由2778例升至10360例, 即10年间上升了273%。该报告一经公布,美国举国哗然。到底是真实病例急剧上升,还是因为检测手段提高令统计数据更全面了?后来全美的调查也与加利福尼亚州的数据变化一致。美国每150名孩子中就有1名患有自闭症(或与之相关的症候群),英国的病例也在增多。
疫苗又是如何被牵连进这桩疑案的呢?
1998年2月27日,伦敦一家医院的胃肠病学专家安德鲁·韦克菲尔德(Andrew Wakefield)博士将记者们召集起来开了一场发布会,会上他宣布已经发现了自闭症的病因。他的数据第二天就被刊登在著名的医学杂志《柳叶刀》上,结论如下:自闭症是由麻疹、风疹和流行性腮腺炎三联疫苗(MMR)引起的。
一位胃肠病学专家是如何得出这一结论的?让我们先回到过去:从1989年步入职业生涯之始,32岁的韦克菲尔德就因为对克罗恩病 [1](Crohn)的重要发现而名声大噪。这是一种肠道慢性炎症疾病,在胃肠道的任何部位均可发生。他首先研究的是克罗恩病发病的心理学机制,在之后的1993年,他宣布找到了该病的幕后元凶:麻疹病毒。
他描述了15位克罗恩病患者的病征——在肠道活检的过程中,麻疹病毒露出了踪迹。但是韦克菲尔德并未止步于此:他宣布除麻疹病毒与此病有关外,麻疹疫苗也难辞其咎。麻疹疫苗其实也是一种减毒活疫苗,因此接种后病毒会像野毒一样在机体内进行繁殖,不过只会引发免疫应答,不会诱发麻疹。韦克菲尔德的言论引发了巨大关注,同时也令各界惊愕不已。不同国家的研究员们都开始研究麻疹病毒与克罗恩病的关系。经过多年研究,各方得出的结论同出一辙:麻疹病毒(或麻疹疫苗)与克罗恩病 之间并不存在关联性。韦克菲尔德错了。
1998年,韦克菲尔德又瞄准了麻疹疫苗,指控其是自闭症的病因。此人是如何在自闭症患儿的消化道中找到这一自己“钟爱不已”的病毒的呢?他解释道:“1995年,我结识了一名自闭症患儿的父母。他们向我提及,孩子出生后本来一切正常,但是长到第18个月时突然发生了重大变化:举止异常、言语困难,进而被医疗机构诊断为自闭症。然而这一突如其来的怪变恰与MMR三联疫苗接种同时发生。”
韦克菲尔德非常认可这一解释,而且后面发生的其他事情也加深了MMR疫苗的嫌疑。当时韦克菲尔德正在东奔西跑,试图说服公众认同麻疹病毒和克罗恩病之间联系,所以这些事情的出现正中其下怀。
我们可以想见,韦克菲尔德在1998年2月新闻发布会上的言论被媒体大肆报道,而且他还提出了一个短期解决方案:停止使用MMR三联疫苗,重新独立使用三种疫苗(麻疹、流行性腮腺炎和风疹),就像20世纪60年代一样。然而这种提议的理论依据十分薄弱,而且以上三种单独疫苗已经不再在英国销售了。这次新闻发布会令科学家们猝不及防,韦克菲尔德击中了要害,掀起了一场由媒体参与的论战。这个策略实在是妙,因为这件事已经凑足了成为“头条”的佐料:重大疾病、儿童、卫生部门、制药业。
现在让我们看看哪些是支持他假设的论据,而科学界又作何反应。文献参考就是韦克菲尔德1998年2月28日发表在《柳叶刀》上的文章,里面讲了些什么呢?作者在里面讲述了英国皇家自由 医院(Royal Free Hospital of London)儿童肠胃科收治的12名患儿的情况。这些孩子因为消化功能紊乱前来就诊,此外他们还有一个共同之处:所有人都有举止问题,其中9名患有自闭症。9人之中,有8人的症状都是在接种MMR疫苗后出现的。
孩子们都在肠胃科接受了内窥镜检查,并被提取了样本以进行研究,结论是所有人都出现了消化道慢性炎症反应。自然,韦克菲尔德就此将消化道慢性炎症反应与麻疹疫苗注射联系了起来。 至于和自闭证到底存在怎样的联系,他提出了如下假设:麻疹疫苗中含有的病毒在肠道内繁殖并引发炎症,使得病毒蛋白质穿过受损肠壁,通过血液循环后到达脑部,继而导致自闭症症状。不过,空口无凭,要证明疫苗与自闭症之间存在必然联系,就要识别出引发自闭症的病毒蛋白质、确认自闭症发生的相关分子学机制。然而,他还差得远呢。
韦克菲尔德只是抛出个假设而已,但随着此事的发酵,他成了鼎鼎大名的人物。研究者们就这个问题展开了研究并很快就有了答案,1999年6月12日,《柳叶刀》杂志刊发了一篇署名为布伦特·泰勒(Brent Taylor)的文章。基于流行病学研究,他指出MMR 疫苗接种与其检查的498例自闭症之间并不存在联系。而流 行病学家希拉里·鲍尔(Hilary Bower)则在《英国医学杂志》发表了一篇名为《最新研究表明 MMR 疫苗与自闭症之间并不存在联系》的文章,其结论直截了当:“很显然,这个问题已经盖棺定论,有充分的证据表明MMR疫苗既不是自闭症的病因,也不是其他消化道炎症的诱因。”
轮到韦克菲尔德来回应了,这次的阵地依然是《柳叶刀》,1999年9月11日的那一期中,他抛出的一张曲线图显示,从时间上来看:加利福尼亚州和英国自闭症病例的急剧增多恰好与MMR疫苗在这些地区的接种活动相吻合。英国的这种关联性更为明显,该国于1994年秋天铺开了一项名为“保障行动”的大规模MMR疫苗接种活动,旨在为800万名5—16 岁的儿童接种。这一行动被媒体广泛报道后遭受了众多质疑,因为其开展的主要依据是麻疹病流行,但当时的真实情况并非如此。在这种背景之下,韦克菲尔德引发的讨论就更是火上浇油,令英国群情激愤了。
一时间,针对韦克菲尔德假设的文章纷至沓来,或赞成或反对。支持他的有约翰·欧莱尔(John O’Leary),他借助于聚合酶链式反应技术(Ploymerase Chain Reaction, PCR),在82%自闭症患儿的肠道内发现了微量麻疹病毒基因组,而非自闭症患儿出现这一情况的比例只有7%。另一位研究者,维琴德拉·辛格(Vijendra Singh)进一步梳理了韦克菲尔德解释的自闭症发病生物学机制,认为在自闭症患儿体内,除麻疹病毒抗体含量高外,脑细胞(即髓磷脂)抗体含量也高,两种抗体的浓度呈现相关性。于是他由此推断自闭症是一种自体免疫性疾病(即病人在免疫反应时产生的抗体反而攻击了自身细胞)。这一话题又引起了免疫学家们的注意。
在这场甚嚣尘上的“大戏”之中,你方唱罢我登场,各种假设层出不穷,但主角从来未变:MMR疫苗和肠道炎症反应。不过好戏还在后头,因为政治人物尚未登台。由于韦克菲尔德的大名已经传到了美国,成了媒体的当红炸子鸡,政治家们就更乐意来凑热闹了。丹·伯顿(Dan Burton)自1982年起就一直是美国保守派参议员,经常关注卫生领域的问题。在2000年4月6日一次集合了政治人物和自闭症患儿父母的会议上,他将韦克菲尔德介绍给了自己的同僚们。
伯顿参议员在会上作了开场白,在发言中他向与会者出示了自己孙子克里斯蒂安的一张照片。他这样说道:“在接种了9次疫苗之后,他就患上了自闭症。”之后,其他自闭症患儿父母们也讲述了MMR疫苗给自己孩子带来的相同不良影响。所以当韦克菲尔德拿起话筒时,面对的已然是一群对其结论深信不疑的听众,他在行政当局面前的“首演”旗开得胜。
在伯顿的支持下,美国媒体对这一主题穷追不舍。记者镜头之下,是父母们举着同一标语的游行:“我的宝贝本来是健康宝宝,止于接种了MMR疫苗。”镜头前的韦克菲尔德也毫不含糊地站到了疫苗接种的对立面。消息传到了世界的各个角落,日本卫生部长决定暂停推介MMR疫苗在该国接种。
在这位胃肠病学家风头正劲时,风向突变。2004年2月18日,《星期日泰晤士报》(Sunday Times)的一位记者——布莱恩·蒂尔(Brain Deer),向《柳叶刀》杂志的编辑提供了有关韦克菲尔德研 究的重要资料,由该杂志于2月22日刊出。文章标题为《MMR疫苗:危机后的真相》。那么真相到底如何呢?文中蒂尔谴责韦克菲尔德医学上的行为不符合伦理规范,特别是有利益冲突情况的存在。一则,与韦克菲尔德自己所说的不同,他参与伦敦英国皇 家自由医院患儿诊疗一事可能并没有得到伦理委员会的许可;二来,他有可能在研究开始的两年前收到了法律援助委员会(Legal Aid Board)5.5万英镑的款项(等于当时的10万美元)。韦克菲尔德发表文章时,并未将这些情况告知《柳叶刀》编辑部。
在深入调查后,布莱恩·蒂尔证明韦克菲尔德和一位名叫理查德·巴尔(Richard Barr)的律师存在不可告人的关系。巴尔此人早就名声在外,大家都晓得他曾对一些大型制药集团发起过诉讼。此人自1991年就开始关注MMR疫苗的副作用,到了1994年4月,他已经找到了100多名在接种疫苗后出现副作用的儿童,这些副作用包括神经障碍、癫痫和脑炎,正好用以打击制药公司。1994年9月,他第一次将自闭症与MMR疫苗联系起来,找到了4名接种了同一批次疫苗的自闭症患儿。但当时科学界并没有注意到这一点。
应该是从1996年起,巴尔和韦克菲尔德取得了联系,两个人可能逐渐炮制出了一个看起来有利可图的计划:研究自闭症和MMR疫苗中的麻疹病毒是否存在联系。1996年,二人联络了法律援助委员会,希望后者对他们的研究进行资助。研究确实得到了开展,但是参加研究的孩子却不是随机选择的,其中5个孩子的父母都是理查德·巴尔的客户,他们企图通过证实自闭症和疫苗的关联而获得大笔赔偿金。很显然,韦克菲尔德知晓这里面的猫腻,但是他身边的合作者们却被蒙在鼓里。
真相大白,骗局一经揭穿,事情就闹得沸沸扬扬。首当其冲的就是和韦克菲尔德合作撰写那些文章的作者们,而他们其时并不知道韦克菲尔德和巴尔之间的关系。《柳叶刀》杂志和伦敦的那家医院也深受影响。但是这事还没完,布莱恩·蒂尔继续顺藤摸瓜,在其第一篇报道问世的两年后,他又带来了新的消息:英国一家叫法律服务委员会(Legal Services Commission, LSC)的机构,有超过10亿美元的预算可资助律师调查以满足公民诉求。当 MMR疫苗事件开始在英国为人所知时,一些患儿的父母就曾要求理查德·巴尔律师向该机构谋求拨款。2006年10月,上文提到的记者布莱恩·蒂尔得知这家委员会向他们提供了3000万美元:2000万美元直接打给了理查德·巴尔的律师事务所,另1000万美元则拨给了医生和研究员们。
这笔钱被用来干了什么呢?有80万美元付给了韦克菲尔德(准确数目是435643英镑)。他也不是唯一的受益者:还有100万美元被提供给了约翰·欧莱尔,就是他在自闭症患儿的肠道内发现了微量麻疹病毒。调查显示,这笔钱并没有进约翰·欧莱尔的个人腰包,而是被打给了他创办的一家公司:Unigenetics。他本人就是这家公司的经理和大股东。肯尼思·艾特肯(Kenneth Aitken)博士以个人名义收到了40万美元,他为证实MMR 疫苗和自闭症之间的联系“贡献”颇多。在这些内幕被披露后,艾特肯辞去了职务。理查德·巴尔对大西洋对岸的医疗机构也很大方,那里也有人倾心于给疫苗扣上自闭症病因的帽子:加拿大流行病学家沃尔特·斯皮策(Walter Spitzer)收到了30万美元,纽约大学的亚瑟·柯雷格斯曼(Artur Krigsman)也获得了相同数额,攻击 MMR 疫苗质量的约翰·马驰(John March)则收到了18万美 元。这份“理查德·巴尔”名单很长。真正被用到了研究上的钱大概有 1000万美元,却也没能证实MMR疫苗和自闭症之间存在联系。
韦克菲尔德的故事还未完结。除收受了理查德·巴尔的这笔钱外,他还惹上了别的丑闻,依然是利益冲突问题:在1998年2月召开了新闻发布会的几个月后,他就递交了一项麻疹疫苗的专利申请(专利号:9711663.6,递交日期:1997年6月6日)。韦克菲尔德表示这版疫苗比当时的其他民用疫苗更为安全,它既可做预防之用(防止麻疹传染),又有治疗作用,能治疗肠道炎症。这下我们恍然大悟——他急不可耐地提议用单价疫苗替代MMR三联 疫苗所为何故。此外,他还创办了两家公司:Immunospecifics 和 Carmel Healthcare,应该是要用来销售自闭症的自测盒(这些产品止步于企划阶段)。
2005年,韦克菲尔德被禁止在英国行医,他只得远渡大西洋对岸,继续职业生涯。最终,从法律援助委员会的慷慨解囊中捞到好处最多的要算理查德·巴尔的律师事务所了,坐收数百万美元还不用提心吊胆。
“疫苗覆盖率的急剧下降并未引起自闭症病例的减少,恰恰相反,自闭症病例数不降反增。
2004年3月6日,联名发表1998年2月那篇文章的12名作者中的1位(不用猜就知道,剩下的两位作者应该是韦克菲尔德和约翰·林内尔,其他作者无法联系上他们)在《柳叶刀》杂志上公开致歉,宣布撤回之前的文章并声明:“我们希望做出以下澄清:由于研究结果不充分,我们发表的文章并未能印证MMR疫苗和自闭症之间的联系。我们认为现在应该收回之前的说法,该不当表述对公共卫生领域造成了影响。”同时,《柳叶刀》的编辑理 查德·霍顿(Richard Horton)也在这一期中列举了所有针对韦克菲尔德的指控,如未获得患儿父母许可、利益冲突、收受钱款及 与理查德·巴尔的勾当等。继英国医学总会(相当于我们法国的医师公会于2010年1月28日开会做出了吊销其执业资格的决定后,《柳叶刀》编辑部最终在 2010年2月6日宣布永远撤回他在1998年发表的那篇文章。学术杂志做出这样的决定并不常见。
当时,由于自闭症的重重疑云,世界各地都开展了众多研究,探究 MMR疫苗的罪名是否成立。我们已经谈到过布伦特·泰勒在 1999 年所做的研究;帕迪·法灵顿(Paddy Farrington)也在英国对357位自闭症患者开展过类似调查,成果于2001年发表;在14年内跟踪了180万名接种疫苗的儿童后,芬兰的Annamri Patja和其合作者们在2000年公布了数据;而丹麦2002年发表的一项回溯研究跟踪监测了1991—1998年出生的共537303名儿童,其中有440655名接种过疫苗。此外,还有许多研究都表明MMR疫苗和自闭症并无关联。
可这场闹剧对公共健康造成了什么影响呢?喧嚣过后,很多国家的父母都拒绝给孩子接种 MMR疫苗了。英国自1988年MMR疫苗接种运动开始后,接种覆盖率一度在1995—1996 年高达92%。但韦克菲尔德的信口雌黄使疫苗受到了抵制:2003—2004年,MMR疫苗接种率骤降至80%,伦敦一些地区的覆盖率甚至只有58%了。数百名儿童患上了麻疹,其中4名不治身亡——这些无妄之灾本可避免。疫苗覆盖率的急剧下降并未引起自闭症病例的减少,恰恰相反,自闭症病例数不降反增。MMR疫苗接种受到阻力的其他国家有日本、澳大利亚、新西兰和美国,而父母们对MMR疫苗的不信任感还蔓延到了其他儿童抗病毒疫苗。
在这件事中,登场的人熙熙攘攘:有唱主角的煽动者、他的合作者们、医院、科学界、《柳叶刀》杂志以及一个不择手段的投机商。而这场闹剧又是如何声势渐大的呢?重读1998年 2月的文章,我们会发现原文的作者们已经用了科技文章惯有的保守措辞。比如文中写道:“我们未曾证实MMR疫苗和描述症状之间存在关联。正在开展的病毒学研究将能对二者的关系释疑。”并作出如下结论:“我们发现这些儿童患有慢性结肠炎,这可能与神经紊乱有关。在大多数情况下,这些症状都出现在 MMR 疫苗接种之 后。目前仍须补充其他调查,分析该综合征并了解其与疫苗之间的关联。”
这一发现事关重大,出于谨慎考虑,该杂志的编辑理查德·霍顿邀请亚特兰大疾病控制预防中心的两位专家罗伯特·陈(Robert Chen)和法兰克·德斯德芙诺(Frank DeStefano)在同一期中对该文进行评论。二人的评语直截了当。他们首先指出,要证实是疫苗引发的这一不良反应,必须开展流行病学研究并获得充分的数据支持这一关联,而韦克菲尔德的研究则远不足以达到这一标准。此外,世界各地有上亿儿童都接种了麻疹疫苗,且并未出现文中描述的副作用,遑论其与自闭症的关联了。并且,早在1968年麻疹疫苗被引进英国之前,自闭症就已经为人所知了。最终,两位专家认为该研究与事实有所出入。因为英国一年中接种MMR疫苗的儿童约为60万名,而其中大多数都是在出生后第二年进行的。然而正是在这个年龄段,自闭症的症状会显现出来。所以在接种MMR疫苗后诊断出几例自闭症也就不足为怪了。
鉴于韦克菲尔德的数据支撑不足,二人的结论如下,并一语成谶:“韦克菲尔德及其合作者的研究缺乏遵循严格标准的药物警戒数据。终有一天,此事会像滚雪球一样演化为一个社会悲剧,媒体和公众会对文中结论紧追不舍。一场悲剧即将上演,因为有时理性和科学事实都敌不过情感的一时冲动。”他们已经说得再明白不过了。直至今日,自闭症发病率的上升仍未得到合理解释。
除他们外,英国杰出的病毒学家穆罕默德·艾夫扎尔(Mohammed Afzal)也指出韦克菲尔德对于克罗恩病和麻疹病毒的假设是错误的。他运用了非常灵敏的现代分子生物学技术,并未在肠道炎症反应中发现任何麻疹病毒的基因信息。
我们可以义正词严地诘问:为何编辑在同一期中汇集了如此多的信息之后,还允许发表韦克菲尔德的文章?要知道这本刊物对来稿的筛选是极为严苛的:每年在1万篇投稿中,只有5%能被采用。是为了出风头吗?还是因为不想与一个重大发现擦肩而过,哪怕它可能备受质疑?
理查德·霍顿很可能被蒙在鼓里的是——韦克菲尔德在发文的同时还对他的发现大加“演绎”,他甚至在《柳叶刀》未刊出其文之前就接触了媒体。由于此事会触动大众敏感的神经,记者们得悉后迅速将这些资料传播出去,宣称有了阻击自闭症“流行病”的希望。就这样,一个简单的假设被渲染成了板上钉钉的结论。
最后终于真相大白,此事从头到尾不过是一个极其龌龊的勾当而已。但是恶果已然铸成——民众对MMR疫苗的信任感已经大打折扣,当然其他疫苗同样深受其害。
(本文节选自《疫苗的史诗》)